Título: ESTUDO DAS ENERGIAS DE INTERAÇÃO RECEPTOR-LIGANTE VIA MODELAGEM MOLECULAR DA SEGUNDA GERAÇÃO DE INIBIDORES DOS COMPLEXOS PROTEICOS DE mTOR
Título alternativo: STUDY OF RECEPTOR-LIGAND INTERACTION ENERGIES VIA MOLECULAR MODELING OF THE SECOND GENERATION OF mTOR PROTEIN COMPLEXES INHIBITORS
Autoria de: Antonio Pedro Lemos de Mesquita
Orientação de: Elaine Fontes Ferreira da Cunha
Presidente da banca: Elaine Fontes Ferreira da Cunha
Primeiro membro da banca: Teodorico de Castro Ramalho
Segundo membro da banca: Thais Aparecida Sales
Palavras-chaves: proteínas, química computacional, ancoramento molecular, fármacos, câncer
Data da defesa: 08/03/2023
Semestre letivo da defesa: 2022-2
Data da versão final: 14/03/2023
Data da publicação: 14/03/2025
Referência: Mesquita, A. P. L. d. ESTUDO DAS ENERGIAS DE INTERAÇÃO RECEPTOR-LIGANTE VIA MODELAGEM MOLECULAR DA SEGUNDA GERAÇÃO DE INIBIDORES DOS COMPLEXOS PROTEICOS DE mTOR. 2023. 114 p. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Química Licenciatura Plena)-Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2023.
Resumo: O alvo mecanístico da rapamicina, ou alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) é uma serinatreonina cinase presente no organismo de eucariontes, que existe na forma de dois complexos funcionais, denominados mTORC1 e mTORC2. Esses complexos atuam em conjunto, ou isoladamente em uma série de processos metabólicos essenciais para a manutenção das células e sua replicação. O mTORC1 capta informações nutricionais e do ambiente, agindo sobre o balanço anabólico e catalítico. O mTORC2 governa o comportamento do citoesqueleto de actina e ativa diversas rotas anabólicas responsáveis pela manutenção e crescimento celular. Os complexos agem sobre a biogênesse de ribossomos, biossíntese de lipídeos e nucleotídeos e estão intimamente relacionados à autofagia. Sendo a mTOR uma proteína central nos processos metabólicos celulares, sua desregulação causada por fatores nutricionais ou mutagênicos está relacionada a diversas doenças que atacam variados setores do organismo, causando distúrbios como cânceres, doenças metabólicas, neurológicas e inflamatórias. Tendo em vista a correlação da proteína com essas enfermidades é necessário pensar o desenvolvimento de inibidores com potencial farmacológico e que forneçam a possibilidade de tratamentos quimioterápicos potentes e seletivos. A rapamicina foi o primeiro inibidor conhecido de mTOR, descoberta na Ilha de Páscoa na década de 1960. A partir dos anos 1990, pesquisas acerca da estrutura da mTOR proporcionaram o desenvolvimento de outros inibidores, como os competitivos de ATP e duais com a PI3K, pertencentes a segunda geração. Uma vez que somente o mTORC1 é sensível à rapamicina em doses seguras e ambos os complexos respondem a inibição por ligantes de segunda geração, este trabalho propõe estudar e investigar computacionalmente, por meio de cálculos de ancoramento molecular, essa enorme classe de inibidores, o que leva a identificação de grupamentos farmacofóricos. O estudo por meio do ancoramento molecular também possibilita propor explicações teóricas no que concerne às interações químicas existentes entre o ligante e a proteína, assim como a sua correlação com a energia de estabilização dessas moléculas no sítio ativo, formando complexos proteína-ligante energeticamente viáveis e estáveis. Tendo em vista o reconhecimento de padrões e a análise dos grupamentos responsáveis por cada tipo de interação no sítio catalítico, também é possível realizar uma proposição teórica de modelos moleculares que poderão potencializar o efeito inibitório de moléculas já conhecidas e que, futuramente, terão a possibilidade de serem potenciais fármacos utilizados no tratamento das doenças causadas pela desregulação da mTOR.
Abstract: The mechanistic target of rapamycin, or mammalian target of rapamycin (mTOR) is a serinethreonine kinase present in the organism of eukaryotes, which exists in the form of two functional complexes, denominated mTORC1 and mTORC2. These complexes act connectedly or disconnectedly in a series of essential metabolic processes for cell maintenance and replication. mTORC1 captures nutritional and environmental information, acting on the anabolic and catalytic balance. mTORC2 governs the behavior of the actin cytoskeleton and activates several anabolic pathways responsible for cell maintenance and growth. The complexes act on ribosome biogenesis, lipid and nucleotide biosynthesis and are closely related to autophagy. Since mTOR is a central protein in cellular metabolic processes, its deregulation caused by nutritional or mutagenic factors is related to several diseases that attack various sectors of the body, causing disorders such as cancer, metabolic, neurological and inflammatory diseases. owing to the proteins correlation with these diseases, it is necessary to think about the development of inhibitors with pharmacological potential that provide the possibility of potent and selective chemotherapy treatments. Rapamycin was the first known mTOR inhibitor, discovered on Easter Island in the 1960s. From the 1990s, research on the structure of mTOR led to the development of other inhibitors, such as ATP competitive and dual PI3K inhibitors, belonging to the second generation. Since only mTORC1 is sensitive to rapamycin in safe doses and both complexes respond to inhibition by second-generation ligands, this work proposes to study and investigate computationally, through molecular docking calculations, this huge class of inhibitors, which leads to the identification of pharmacophoric groups. The study through molecular docking also makes it possible to propose theoretical explanations regarding the existing chemical interactions between the ligand and the protein, as well as their correlation with the stabilization energy of these molecules in the active site, forming energetically viable and stable protein-ligand complexes. Bearing in mind the recognition of patterns and the analysis of the groups that are responsible for each type of interaction at the catalytic site, it is also possible to carry out a theoretical proposition of molecular models that can potentiate the inhibitory effect of molecules already cataloged that, in the future, may be potential drugs used in the treatment of diseases caused by mTOR dysregulation.
URI alternaviva: sem URI do Repositório Institucional da UFLA até o momento.
Curso: G013 - QUÍMICA (LICENCIATURA PLENA)
Nome da editora: Universidade Federal de Lavras
Sigla da editora: UFLA
País da editora: Brasil
Gênero textual: Trabalho de Conclusão de Curso
Nome da língua do conteúdo: Português
Código da língua do conteúdo: por
Licença de acesso: Acesso aberto
Nome da licença: Licença do Repositório Institucional da Universidade Federal de Lavras
URI da licença: repositorio.ufla.br
Termos da licença: Acesso aos termos da licença em repositorio.ufla.br
Detentores dos direitos autorais: Antonio Pedro Lemos de Mesquita e Universidade Federal de Lavras
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